Prostat Kanseri ve Erken Tanıda Phi İndeksi

Sigara dumanı, ultraviyole güneş ışınları, radyoaktif ışınlar, gıda maddeleri üzerindeki bazı küf mantarları, yanlış beslenme, bazı virüs enfeksiyonları veya bazı kimyasal maddeler genel olarak kanser oluşmasına katkıda bulunan çevresel etkenler olarak kabul edilmekle birlikte tek başlarına kanser oluşumuna etkileri gösterilememiştir. Prostat kanserinde genetik yatkınlık önemli rol oynamaktadır. BRCA1 ve BRCA2 genlerdeki patolojik değişiklikler, HOXB13 gen bozuklukları yaşam boyu prostat kanseri görülme riskini arttırabilir. Bazı araştırmalarda BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon tespit edildiğinde taramalara 40 yaşından itibaren başlanması önerilmektedir. Prostat kanserleri dünyada erkek hasta ölümlerinde akciğer kanserinden sonra ikinci sıraya yükselmiştir. Tüm kanser türlerinde olduğu gibi prostat kanserinde de araştırmalar, tümörü erken evrede tanıyabilecek spesifik belirteçler aramaktadır. Bu amaçla prostat spesifik antijen (PSA) yıllardır prostat kanserine hassas bir test olarak kanda araştırılmakla birlikte bazı hastalarda gereksiz biyopsilere neden olduğu gösterilmiştir.

Prostat spesifik antijen, tek aminoasit zincirinden oluşan, glikoprotein yapısında bir moleküldür. Prostatik kanal epitel hücrelerinde sentezlenir ve inaktif proPSA olarak seminal lümene salgılanır. Seminal lümende 17 aminoasitlik bölümü ayrılarak, aktif PSA haline getirilir ve aktif PSA, enzimatik aktivitesi ile seminal sıvının akışkanlığını arttırır. Bu şekilde likefiye olan semen içerisinde sperm hücreleri daha rahat hareket eder. Normalde PSA’nin çok az bir kısmı, epitel hücre, bazal hücre ve bazal membran tabakalarını aşarak dolaşıma karışır. PSA’nın serumdaki konsantrasyonu, seminal sıvıdaki konsantrasyonundan 100 kat düşüktür. Bazal hücrelerin hasarlandığı, bazal membran bütünlüğünün bozulduğu ve normal lümen yapısının bozulduğu prostat hastalıklarında (prostat kanseri, prostatit, benign prostat hiperplazisi) veya prostat manipulasyonu (prostat masajı, prostat biyopsisi) yapıldığında PSA çok daha yüksek oranlarda dolaşıma karışır. Prostat kanserinde serum PSA değerinin normalden daha yüksek ölçülmesi, artmış PSA üretiminin değil, dolaşıma prostat yapısındaki hasardan dolayı normalden dahaçok PSA salınmasının sonucudur. Prostat spesifik antijen diğer tümör belirteçlerine göre oldukça dokuya/tümöre spesifik bir belirteç olarak kabul edilmektedir. 1990’lı yıllardan itibaren de PSA’nin tanı ve takipteki değerini arttırmak amaçlı çalışmalar yapılmakta ve kan dolaşımındaki dinamikleri araştırılmaktadır. Kanda dolaşan ve serumda ölçülebilen total PSA (tPSA), proteinlere bağlı (kompleks PSA, cPSA) ve serbest PSA’dan (fPSA) oluşur. Serumda bulunan PSA’in %5-35’i fPSA’dır. Prostat kanserinde epitel dokusunda üretilen PSA, normal proteolitik süreçten kaçabilmektedir dolayısıyla, prostat kanserinde serumda proPSA ve cPSA artarken, f-PSA oranı düşer. Özellikle PSA’nin 4-10 ng/mL arasında olduğu “gri zon”da, fPSA/t-PSA oranı anlamlıdır ve bu oranın 0.18’in altında olması kanser olasılığını arttırmaktadır. Çalışmalar, yine “gri zon”da proPSA/fPSA oranının kanser hastalarında yüksek olduğunu ve bu yüksekliğin prostat kanserinin agresif davranışı ile doğru orantılı olduğunu göstermektedir. PSA ve izoformlarının, kombinasyonlar şeklinde kullanımının, prostat kanseri tanısını kolaylaştıracağı ve gereksiz biyopsileri önleyeceği öngörülen çalışmalarda Phi indeksi (Prostate Health Index) geliştirilmiştir. Prostat kanseri ve serum proPSA ilişkisini ortaya koyan yayınları takiben, Catalona ve arkadaşları, yine özellikle grizondaki olgular için, ‘Phi indeksi’ ile ilgili çalışmalarını yayınladı. Serum PSA değeri 2-10 ng/mL arasında olup, biyopsi yapılan 892 olgunun incelendiği seride; Phi indeksi, ([-2]proPSA/fPSA)×PSA^1/2 formülü kullanılarak hesaplandığında bulunan değer, %25’in üzerinde ise kanser tespit edilme olasılığının %18,indeks %55’in üzerinde ise bu oranın %52 olduğu ortaya kondu. Bugün Phi İndeksinin, yanlız başına tPSA, fPSA ve proPSA’ya göre özgünlük ve özgüllüğünün daha üstün olduğu kabul edilmektedir. Phi indeksi yaş ve prostat hacminden etkilenmemektedir ve prostat kanserinde Gleason skoru ile ilişkili olup,kanserin biyolojik davranışını yansıttığı düşünülmektedir. PSA ve türevlerinin ölçümü yapıldıktan sonra Phi indeksinin hesaplanması ile önemli sayıda gereksiz biyopsilerin önlendiği gösterilmiştir.

Phi indeksinin tek başına tPSA’ya üstünlükleri nelerdir?

Phi indeksi prostat dokusunun büyüklüğünden bağımsız olarak kanser büyüklüğü ile ilişkilidir

Prostat kapsül dışı yayılımlarında phi indeksi daha belirleyicidir.

Prostat kanseri agresifliği ile phi indeksi arasında anlamlı pozitif korelasyon bulunmaktadır.

Pre-kanseröz lezyonlar ile gerçek prostat kanserinin ayırıcı tanısında kullanılabilir

PSA’nin diyagnostik değerini kaybettiği kronik prostatitlerde kanser tespitinde anlamlı olarak etkilidir

Yaşlı hastalarda hastalık izleme protokolünde kullanılabilir.

Phi indeksi kimlere uygulanmalıdır?

40 yaş üzeri genetik yatkınlığı olan hastalar

60 yaş üzeri hastalar

tPSA değeri yaşa göre beklenenden yüksek olan veya gri zonda olan hastalar

fPSA/tPSA oranı < 0.18 olan hastalar

Phi İndeksi nasıl değerlendirilir?

Phi indeksi sayısal bir orandır .Düşük bir sonuç, prostat kanseri açısından düşük riski, yüksek bir sonuç prostat kanseri açısından yüksek riski göstermektedir. Yüksek riskli hastaların klinik bulgular ve görüntüleme tetkikleri de değerlendirilerek biyopsiye yönlendirilmeleri önerilmektedir.

Sayısal Phi değerleri ve karşılık gelen prostat kanseri risk oranları

Değer            Risk                Risk Oranı (%)

0 - 20,9          Düşük Risk     8,4 %

21.0 -39,9     Orta Risk         21,0 %

> 40               Yüksek Risk    44,0 %

Phi İndeksi için hangi tür örnek gereklidir?

Phi indeksi hesaplanabilmesi için tPSA, fPSA ve proPSA ölçümleri yapılmalıdır. Bu analitler için sadece bir tüp venöz kan örneği yeterlidir.

Kaynaklar:

1. Loeb S, Martin S, Broyles, D, et al. The Prostate Health Index (phi) Selectively Identifies Clinically Significant Prostate Cancer. J. Urology, Jan.2015.

2. Loeb S, Catalona W.J. The Prostate Health Index: a new test for the detection of prostate cancer. Therapeutic Advances in Urology 2014, Vol. 6(2) 74–77

3. Sokol et al., Cancer Epi Biomarkers Prev 2010; 19: 1193

4. Stephan et al. Prostate 2009; 69: 168

5. Catalona et al, J.Urology2004; 171: 2239